Мастоцитоз

Мастоцитоз – это первичное аномальное скопление тучных клеток (мастоцитов) в любом органе, но чаще всего в коже.

Мастоцитоз относятся к так называемым клональным заболеваниям. Клональное заболевание начинается с одного или нескольких изменений в ДНК одной единственной стволовой клетки в костном мозге.

ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) представляет собой своеобразную схему жизни, сложный код, в котором заключены данные о наследственной информации. Эта сложная макромолекула способна хранить и передавать наследственную генетическую информацию из поколения в поколение. Изменения в ДНК незрелой (гемопоэтической) стволовой клетки заставляют ее непрерывно делиться, благодаря чему образуется все больше патологических стволовых клеток, которые созревают и превращаются в один или несколько типов клеточных элементов крови.

Как правило, состояние больных ухудшается по мере накопления патологических клеточных элементов крови в костном мозге, периферической крови, различных тканях.

Причины возникновения мастоцитоза

В большинстве случаев причина развития мастоцитоза остается неизвестной. Поломки в генах и последующее развитие заболевания могут быть вызваны как факторами окружающей среды, так и ошибкой, возникшей во время деления клеток. Они могут возникать на протяжении жизни пациента. Такие мутации называются приобретенными, или соматическими.

Сообщалось о случаях возникновения мастоцитоза у нескольких членов одной семьи. В целом мастоцитоз не относится к наследственным заболеваниям.

Клинические проявления мастоцитоза

Зачастую симптомы мастоцитоза появляются задолго до обращения к врачу и установления диагноза. Проявления неспецифичны, могут наблюдаться при других заболеваниях и состояниях. Симптомы мастоцитоза опосредованы действием медиаторов после дегрануляции тучных клеток и непосредственно пролиферацией тучных клеток в органе.

Клиническая картина определяется типом заболевания. Различают две формы мастоцитоза — кожную и системную.

Кожная форма подразделяется на генерализованную кожную (крапивница пигментная, стойкая пятнистая телеангиэктазия, диффузный мастоцитоз) и мастоцитому (опухоль, обычно одиночная).

Кожный мастоцитоз характеризуется следующими симптомами: образование на кожном покрове пятен, узлов, папул; цвет высыпаний может быть розовым, красным, желтым, коричневым; зуд в месте высыпаний.

Своеобразная окраска элементов мастоцитоза кожи обусловлена увеличением в коже количества клеток, которые вырабатывают пигмент (меланоцитов), и отложением значительного количества пигмента, что, по-видимому, можно объяснить сложными межклеточными взаимоотношениями между меланоцитами и тучными клетками.

Характерным субъективным симптомом является зуд кожи. У большинства больных определяются покраснение кожи и воспаление даже при слабом механическом раздражении. Травмирование пораженного участка кожи влечет за собой покраснение, активное образование пузырей, еще более сильный зуд и самостоятельное разрешение в последующем. Это состояние определено как феномен Дарье-Унны.

Следует отметить, что кожное проявление не всегда наблюдается при системной форме мастоцитоза.

Симптомы системного мастоцитоза зависят от локализации патологического процесса.

Так, при поражении желудочно-кишечного тракта возможно наличие следующих клинических проявлений: тошнота, рвота; боли в животе; диарея до 10 раз в сутки; ухудшение аппетита; потеря веса; отрыжка с неприятным запахом; бледность кожных покровов; слабость, пониженная работоспособность.

При системном мастоцитозе возможно проявление остеопороза (размягчение ткани) — боль в костях, переломы без травмы.

При поражении печени может наблюдаться увеличение ее в размерах; ощущение дискомфорта и тяжести в области правого подреберья; желтушность кожных покровов; нарушение акта дефекации, изменение цвета и консистенции каловых масс; живот может увеличиваться в размерах; бывает горечь во рту, неприятная отрыжка; на поверхности языка могут образовываться трещины, сам язык может быть обложен белым налетом.

При поражении селезенки орган увеличивается в размерах, возникает ощущение тяжести и дискомфорта в левом подреберье; чувство переполненности в желудке даже при минимальном количестве употребленной пищи; боль, которая локализуется слева, может отдавать в спину, руку.

Также системная форма мастоцитоза может поражать центральную нервную систему, что будет характеризоваться следующей симптоматикой: частые головные боли без видимой на то причины; головокружение; нарушение двигательной и речевой функций; нарушение цикла сна; раздражительность, резкие перепады настроения; ухудшение памяти; кожные высыпания.

У больных мастоцитозом аллергия может быть не чаще, чем в общей популяции.

Так как тучные клетки продуцируют гепарин, это может приводить к носовым кровотечениям, кровавой рвоте, мелене, экхимозам.

Характерны симптомы интоксикации: повышенная температура тела; сильная утомляемость, слабость, общая слабость, недомогание, потеря веса без видимой на то причины.

У многих пациентов при условии надлежащего медицинского наблюдения, лечения и тщательного соблюдения всех рекомендаций нет никаких клинических проявлений, или они могут быть минимальными на протяжении длительного времени.

Крайне агрессивной формой системного мастоцитоза является тучноклеточный лейкоз. Это очень редкая форма острого миелоидного лейкоза, которая обычно появляется как самостоятельное заболевание, но может возникать как злокачественная трансформация системного мастоцитоза. Диагноз острого тучноклеточного лейкоза, согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, требует наличия не менее чем 20% злокачественных тучных клеток в костном мозге и не менее чем 10% от общего количества белых клеток в крови.

Если злокачественные тучные клетки составляют менее чем 10% всех обладающих ядрами, то есть белых, клеток крови, то эта форма называется алейкемическим, или сублейкемическим, острым тучноклеточным лейкозом.

Острый тучноклеточный лейкоз является исключительно агрессивной формой острого миелоидного лейкоза и имеет очень плохой прогноз. В подавляющем большинстве случаев мультиорганная недостаточность, включая костномозговую недостаточность, развивается в течение нескольких недель или месяцев с момента установления диагноза.

Анафилаксия является жизнеугрожающим состоянием. Общепринятого определения анафилаксии, специфических критериев ее диагностики, а также точной классификации до сих пор не существует.

Анафилаксия представляет собой синдром или группу системных симптомов: наличие у больного одышки, бронхоспазм, падение артериального давления, учащенное сердцебиение, а также головокружение, потеря сознания, гастроинтестинальные симптомы, повышение температуры тела.

Генерализованная крапивница или отек встречаются при анафилаксии примерно в 92% случаев и могут наблюдаться как изолированно в виде одного симптома, так и сопровождать тяжелую степень анафилаксии.

Мастоцитоз часто сочетается с другими гематологическими заболеваниями нетучноклеточной природы. В связи с этим в клинической картине могут присутствовать симптомы, опосредованные другим заболеванием.

Каждый случай уникален, и все пациенты должны пройти обследование, назначенное гематологом-врачом, специализирующимся на лечении болезней крови. Только врач может установить причину тех или иных клинических проявлений путем соответствующих диагностических мероприятий.

Изначально проводится осмотр больного. Во время первичного осмотра пациент должен рассказать следующее:

• как давно начали появляться первые признаки;

• какие симптомы присутствуют;

• личный и семейный анамнез;

• наличие хронических заболеваний со стороны ЖКТ, ЦНС, сердечно-сосудистой системы;

• принимает ли пациент в настоящее время какие-либо препараты без назначения врача.

Растирание или травма пораженной кожи вызывают появление волдыря и покраснение кожи (симптом Унны-Дарье). Положительный симптом определяется более чем у 90% пациентов.

Во всех случаях для подтверждения диагноза показана биопсия кожных элементов с последующим гистологическим, иммунногистохимическим исследованием.

Для подтверждения диагноза исследуют уровень высвобождаемых медиаторов — триптазы.

Обязательной частью диагностики является проведение трепанобиопсии гребня подвздошной кости с последующим исследованием материала специалистом-патологом.

Всем пациентам выполняют молекулярно-генетическое исследование — скрининг на мутацию с-KIT D816V. Исследованию подвергаются пунктат костного мозга, кровь или другие внекожные очаги. Возможно, потребуется исследование дополнительных мутаций (например, при повышенном числе эозинофилов в костном мозге или крови исследуют FIP1L1-PDGFRA).

Полный анализ мазка периферической крови и биохимический анализ крови проводятся рутинно и повторяются для исключения ассоциированных гематологических заболеваний и системного поражения при мастоцитозе. Анемия, лейкопения, лейкоцитоз или тромбоцитопения могут указывать на поражение костного мозга.

Инвазивные диагностические процедуры проводятся пациентам со специфическими симптомами, указывающими на системный мастоцитоз. Боль в животе может вызвать необходимость проведения УЗИ брюшной полости, контрастных исследований и/или эндоскопии. КТ костей может потребоваться при подозрении на поражение костей.

Несмотря на имеющиеся диагностические критерии, установление диагноза «мастоцитоз» сопряжено с определенными трудностями. Одна из причин — сочетание мастоцитоза с другими гематологическими заболеваниями. В связи с этим необходимы дополнительные диагностические процедуры, потребность в которых устанавливает врач.

Тактику лечения врач может определить только после получения результатов всех необходимых диагностических процедур. Очень важно, чтобы пациенты обсуждали с медицинскими работниками все доступные методы лечения, включая применяемые в рамках клинических исследований. Самолечение может привести к развитию серьезных осложнений.

Лечение показано только при наличии симптомов и направлено на их облегчение. Рекомендуется мультидисциплинарный подход к лечению. В команду врачей должны входить дерматолог, гематолог, профильные специалисты — в зависимости от клинических проявлений. Некоторым пациентам необходимы всего лишь наблюдение, симптоматическая терапия, но некоторым больным нужно проведение химиотерапии, аллогенной трансплантации костного мозга.

Терапия

Симптомы со стороны кожи (покраснение, зуд, крапивница) реализуются в основном через особый вид рецепторов (H1-рецепторы). Клинические проявления со стороны кожи можно контролировать с помощью антигистаминных препаратов. H1-антагонисты могут также облегчить спазмы желудочно-кишечного тракта. Если никаких проявлений мастоцитоза нет, то принимают антигистаминные препараты перед контактом с фактором, способным вызвать дегрануляцию тучных клеток. Многие противоаллергические лекарства обладают снотворным эффектом и действуют непродолжительно, поэтому лучше использовать те препараты, которые не вызывают сонливости.

Антагонисты H2-рецепторов подавляют чрезмерную секрецию кислоты в желудке, которая является важным фактором в развитии гастрита и язвенной болезни. H2-антигистаминные препараты часто неэффективны в борьбе с диареей. В этом случае эффективны антихолинергические препараты, или кромоны. Кромоны, назначенные внутрь, облегчают кожные симптомы, симптомы со стороны центральной нервной системы, уменьшают боль в животе. Основной препарат — это «Кромолин натрия», но чаще используют другой препарат той же группы — «Кетотифен».

Эти препараты безопасны и подходят для длительного, в том числе многолетнего, приема.

Системные кортикостероиды могут помочь при тяжелых высыпаниях на коже, нарушениях всасывания в кишечнике или асците.

Фотохимиотерапия (ультрафиолетовое облучение спектра А в комбинации с фотосенсибилизатором, ПУВА-терапия) приводит к снижению зуда и исчезновению высыпаний, однако после прекращения терапии симптомы возобновляются.

Ингибиторы лейкотриеновых рецепторов используют для купирования зуда, однако данных об эффективности такой терапии мало.

У пациентов с системным мастоцитозом длительный выброс медиаторов в кровь приводит к остеопорозу — размягчению костей, из-за чего впоследствии могут быть случайные переломы. Чтобы избежать этого, рекомендуют постоянно принимать также «Кромолин натрия». В тяжелых случаях (при агрессивном мастоцитозе и при доказанном повреждении костей — переломах, изменениях на рентгенограммах) используют препараты группы бисфосфонатов. Пациентов с мастоцитозом иногда беспокоят боли в костях. Если при обследовании не выявили признаков разрушения костей (агрессивного мастоцитоза), то назначают длительный прием обезболивающих препаратов.

Лечение химиотерапевтическими препаратами необходимо проводить пациентам с агрессивными формами системного мастоцитоза, лейкозом из тучных клеток, тучноклеточной саркомой. Химиотерапия не сможет вылечить пациента полностью, а с другой стороны — цитостатические препараты нередко приводят к тяжелым осложнениям.

«Мидостаурин» дает положительный результат у 60% пациентов, при этом реакции дегрануляции становятся реже. Препарат в России зарегистрирован для лечения агрессивного мастоцитоза, мастоцитоза с другим гематологическим заболеванием, тучноклеточного лейкоза в 2020 г.

«Иматиниба мезилат», ингибитор рецепторов тирзинкиназы, можно использовать при агрессивном системном мастоцитозе. Препарат достаточно безопасен, но чувствительны к нему только около 10% пациентов с агрессивным мастоцитозом, у которых в костном мозге не обнаружена мутация с-KIT D816V.

Другие лекарства данной группы («Дазатиниб», «Нилотиниб», «Мазитиниб») показали довольно слабое действие, и в повседневной практике их не используют.

«Интерферон альфа» используется для лечения агрессивных форм мастоцитоза, может контролировать симптомы, опосредованные заболеванием. «Интерферон альфа» используют также для лечения остеопороза, обусловленного мастоцитозом. Интерферон необходимо вводить подкожно. Препарат эффективен у 55% пациентов, но до начала действия проходит иногда несколько месяцев. Чаще всего в дни введения интерферон вызывает симптомы, подобные гриппу, — ломоту в суставах, боль в костях, которые быстро проходят.

«Кладрибин» является достаточно сильным лекарственным средством, и его используют тогда, когда необходимо быстро удалить максимальное число опухолевых клеток. Риск осложнений у «Кладрибина» значительно выше, чем у других препаратов. Его эффективность тоже около 55%, но действует он значительно быстрее.

Если мастоцитоз диагностирован совместно с другими гематологическими заболеваниями, пациенты должны получать лечение более агрессивного заболевания.

Лечение тучноклеточного лейкоза проводят по программам лечения острых миелоидных лейкозов, однако эффективных методов терапии пока не найдено.

«Гидроксикарбамид» является химиопрепаратом для перорального применения. Препарат отличают хорошая переносимость и низкий риск развития нежелательных явлений. Но частота ответа на лечение «Гидроксикарбамидом» невысока.

Трансплантация стволовых клеток крови применяется значительно реже — у больных агрессивным системным мастоцитозом или тучноклеточным лейкозом.

Федеральные центры, занимающиеся заболеванием: